|
|
|---|---|
| Nama sistematis ( IUPAC ) | |
| Dimetil N , N ' -([1,1'-bifenil]-4,4'-diilbis{1 H -imidazola-5,2-diil-[(2 S )-pirolidina-2,1-diil] [(2 S )-3-metil-1-oksobutana-1,2-diil]})dikarbamat | |
| Data klinis | |
| Nama dagang | Daklinza, MyDekla, MyHep DVIR, Natdac |
| / Drugs.com | monograph |
| MedlinePlus | a615044 |
| : pranala | |
| Kat. kehamilan | B3 ( AU ) |
| ( AU ) ℞ -only ( CA ) POM ( UK ) ℞ -only ( US ) ℞ P reskripsi saja | |
| Rute | Oral |
| Data farmakokinetik | |
| Bioavailabilitas | 67% [ 1 ] |
| Ikatan protein | 99% [ 1 ] |
| Metabolisme | |
| Waktu paruh | 12–15 jam |
| Ekskresi | Feses (53% sebagai obat yang tidak berubah), ginjal |
| Pengenal | |
| Nomor CAS | 1009119-64-5 |
| Kode ATC | AP07 |
| PubChem | CID 25154714 |
| DrugBank | DB09102 |
| ChemSpider | 24609522 |
| UNII | LI2427F9CI |
| KEGG | D10065 |
| ChEBI | CHEBI:82977 |
| Data kimia | |
| Rumus | C 40 H 50 N 8 O 6 |
|
|
Daklatasvir adalah obat antivirus yang digunakan dalam kombinasi dengan obat lain untuk mengobati hepatitis C (HCV). [ 2 ] Obat lain yang digunakan dalam kombinasi termasuk sofosbuvir , ribavirin , dan interferon ; bervariasi tergantung pada jenis virus dan apakah orang tersebut menderita sirosis . [ 3 ] Obat ini digunakan dengan cara diminum. [ 2 ]
Efek samping yang umum terjadi bila digunakan bersamaan dengan sofosbuvir meliputi sakit kepala , rasa lelah, dan mual. Efek samping yang paling umum terjadi pada daklatasvir, sofosbuvir, dan ribavirin adalah sakit kepala, rasa lelah, mual, dan kerusakan sel darah merah . [ 1 ] Obat ini tidak boleh digunakan bersama St. John's wort , rifampisin , atau karbamazepin . [ 2 ] Obat ini bekerja dengan menghambat protein HCV NS5A. [ 3 ]
Daclatasvir disetujui untuk digunakan di Uni Eropa pada tahun 2014, serta di Amerika Serikat dan India pada tahun 2015. [ 4 ] Obat ini tercantum dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia . [ 5 ]
Merek Daklinza sedang ditarik oleh Bristol Myers Squibb di negara-negara di mana obat tersebut biasanya tidak diresepkan, dan Bristol Myers Squibb mengatakan tidak akan menegakkan patennya di negara-negara tersebut. [ 6 ]
Sejarah
Daklinza ditemukan oleh para ilmuwan di Bristol Myers Squibb (BMS); prekursornya diidentifikasi menggunakan skrining fenotipik di mana sistem replikon GT-1b diimplementasikan dalam sel Huh7 dan virus diare ganas sapi juga dalam sel Huh7 digunakan sebagai skrining tandingan untuk spesifisitas. Bristol Myers Squibb juga mengembangkan obat ini, dengan uji coba Fase I pertama yang dipublikasikan pada tahun 2010. [ 7 ]
Obat ini disetujui untuk digunakan di Eropa pada bulan Agustus 2014, di AS pada bulan Juli 2015, dan di India pada bulan Desember 2015; obat ini merupakan yang pertama di kelas penghambat NS5A yang mencapai pasar. [ 4 ]
Kegunaan medis
Daklatasvir hanya digunakan dalam terapi kombinasi untuk pengobatan infeksi hepatitis C genotipe 1, 3, atau 4; agen yang digunakan dalam kombinasi, yang meliputi sofosbuvir, ribavirin, dan interferon , bervariasi berdasarkan genotipe virus, apakah orang tersebut menderita sirosis, dan apakah transplantasi hati telah dilakukan. [ 8 ] [ 3 ] [ 9 ]
Tidak diketahui apakah daklatasvir masuk ke dalam ASI atau memiliki efek pada bayi. [ 1 ]
Efek samping
Terdapat risiko bradikardia yang serius ketika daklatasvir digunakan bersama sofosbuvir dan amiodaron . [ 1 ]
Karena belum diteliti secara ekstensif sebagai agen tunggal, belum diketahui efek samping spesifik apa yang terkait dengan penggunaan obat ini saja. Efek samping daklatasvir hanya dilaporkan pada terapi kombinasi dengan sofosbuvir atau terapi tripel dengan sofosbuvir/ ribavirin . [ 1 ]
Efek samping yang umum terjadi pada >5% orang yang menjalani terapi kombinasi (sofosbuvir + daklatasvir) meliputi sakit kepala dan kelelahan ; pada terapi tripel (daklatasvir + sofosbuvir + ribavirin), efek samping yang paling umum (>10%) meliputi sakit kepala, kelelahan, mual , dan anemia hemolitik . [ 1 ]
Daclatasvir dapat menyebabkan reaktivasi hepatitis B pada orang yang terinfeksi virus hepatitis B dan C. Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) telah merekomendasikan skrining semua orang untuk hepatitis B sebelum memulai daklatasvir untuk hepatitis C untuk meminimalkan risiko reaktivasi hepatitis B. [ 10 ]
Interaksi
Penggunaan bersamaan obat-obatan yang merupakan penginduksi kuat sitokrom P450 CYP3A dikontraindikasikan karena penurunan efek terapeutik dan resistensi obat. Beberapa obat umum yang merupakan penginduksi kuat CYP3A meliputi deksametason , fenitoin , karbamazepin , rifampisin , dan . [ 1 ]
Daklatasvir merupakan substrat CYP3A dan p-glikoprotein, oleh karena itu, obat-obatan yang merupakan penginduksi atau penghambat kuat enzim ini akan mengganggu kadar dakatasvir dalam tubuh. [ 1 ] Modifikasi dosis dilakukan saat penggunaan dakatasvir bersamaan dengan obat-obatan yang memengaruhi CYP3A atau p-gp. Saat mengonsumsi dakatasvir dengan penghambat transkriptase balik non- nukleosida , dosis daklatasvir ditingkatkan untuk mengatasi induksi CYP3A. Dosis dakatasvir harus diturunkan saat dikonsumsi bersamaan dengan antijamur seperti ketokonazol . Saat ini, tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan jika daklatasvir digunakan bersamaan dengan imunosupresan , analgesik narkotik, antidepresan , sedatif , dan agen kardiovaskular. [ 11 ]
Penggunaan daklatasvir bersamaan dengan amiodaron , sofosbuvir dapat mengakibatkan peningkatan risiko perlambatan denyut jantung yang serius. [ 1 ]
Farmakologi
Peran NS5A dalam replikasi HCV
NS5A adalah dimer protein pengikat seng yang berfungsi sebagai pengatur dalam siklus replikasi HCV. Ia mengandung heliks amfipatik amino-terminal dan tiga domain berbeda dengan afinitas pengikatan yang berbeda. N-terminus mengikat membran sel dan penting untuk pembentukan kompleks replikasi. Domain 1 (asam amino 401–60012) adalah daerah pengikatan RNA NS5A dan domain 2 berfungsi dalam replikasi RNA. Perakitan virus dikaitkan dengan domain 3. [ 12 ]
NS5A tidak hanya mengikat membran sel, protein non-struktural lain dari kompleks replikasi HCV dan RNA virus, tetapi juga pada kofaktor seperti PI4KA. PI4KA adalah kinase, yang mem fosforilasi gugus hidroksil fosfatidilinositol dalam cincin inositolnya pada posisi empat. Fosforilasi ini menghasilkan fosfatidilinositol 4-fosfat (PI4P), sebuah situs docking yang biasanya terletak di membran golgi. PI4P diperlukan untuk perekrutan protein efektor yang berpartisipasi dalam vesikel transpor transfer lipid. Sebagai hasilnya, PI4P sangat penting untuk mempertahankan struktur membran golgi dan sekresi golgi . [ 13 ]
Dengan mengikat PI4KA pada domain 1 dan mengumpulkan PI4P dari aparatus Golgi, NS5A menginduksi pembentukan jaringan membran, struktur membran yang muncul dari retikulum endoplasma melalui perekrutan vesikel lipid. Kompleks replikasi HCV terletak pada struktur seperti jaringan ini. Dari membran dan tetesan lipid ini, yang telah direkrut melalui PI4P, virion dapat dirakit setelah replikasi RNA virus. [ 14 ]
Replikasi RNA dan perakitan virion bergantung pada rasio antara dua bentuk NS5A yang berbeda. Bergantung pada laju fosforilasi NS5A, NS5A dibedakan menjadi NS5A (p56) dan NS5A yang mengalami hiperfosforilasi (p58). Laju p58 yang lebih tinggi tampaknya menginduksi perakitan HCV, sedangkan kekurangan p58 menyebabkan replikasi RNA. Namun, peran sebenarnya dari fosforilasi NS5A tidak jelas. [ 15 ] [ 16 ]
Namun, NS5A tidak hanya mengatur replikasi dan perakitan HCV, tetapi juga menghambat apoptosis , sehingga sel yang terinfeksi tidak dapat hancur sendiri dan menahan infeksi, seperti yang biasanya terjadi pada sel. Karena kurangnya apoptosis, mutasi dalam genom sel juga tidak memicu kematian sel. Hal ini menyebabkan promosi tumor. [ 15 ]
Mekanisme kerja
NS5A mengandung kantong pengikat di domain 1, tempat daklatasvir dapat menyisip. Karena struktur daklatasvir yang simetris dan terkait asam amino , interaksi ikatan-H terjadi antara daklatasvir dan asam amino kantong pengikat. Hal ini menyebabkan modifikasi struktural NS5A, yang menyebabkan hilangnya aksi dan mengakibatkan penghambatan pembentukan virion. [ 7 ]
Fenomena ini terkait dengan struktur domain 1 NS5A. Diamati bahwa domain 1 memiliki dua konformasi yang berbeda. Daklatasvir mengikat salah satunya dan sebagai hasilnya, mengunci domain 1 dalam konformasi ini. Meskipun demikian, NS5A masih mampu mengikat PI4KA, yang dapat menjelaskan fungsi NS5A yang tersisa dalam sel yang tidak terinfeksi yang disebutkan sebelumnya. Konformasi kedua domain 1, yang muncul dalam sel yang tidak diobati, kemungkinan besar terkait dengan hiperakumulasi PI4P yang diperlukan untuk pembentukan dan pemeliharaan kompleks replikasi dan jaringan membran. Jadi PI4KA masih dapat berinteraksi dengan NS5A, tetapi karena blokade struktural, NS5A tidak dapat mengaktifkan PI4KA seefisien biasanya. [ 16 ]
Penghambatan hiperakumulasi PI4P mengakibatkan runtuhnya jaringan membran dan pembentukan struktur agregat besar yang terbentuk dari protein kompleks replikasi. Selain itu, NS5A tampaknya terdelokalisasi dari jaringan membran ke tetesan lipid dalam sitosol. [ 15 ] Sebagai hasil dari pengamatan ini, kemungkinan besar kompleks replikasi HCV dan lapisan virion masih terbentuk tetapi sangat terganggu oleh pengobatan dengan daklatasvir. [ 16 ]
Lebih lanjut, telah diamati bahwa pengobatan sel yang terinfeksi HCV dengan daklatasvir menyebabkan kekurangan bentuk NS5A yang terfosforilasi secara berlebihan (p58). Belum jelas apakah pembentukan p58 dihambat secara langsung oleh daklatasvir atau hanya efek samping. Namun, kemungkinan besar kekurangan p58 sangat penting untuk penghambatan perakitan virion. [ 16 ]
Farmakokinetik
Daklatasvir mencapai kondisi stabil pada subjek manusia setelah sekitar 4 hari pemberian oral 60 mg sekali sehari, dengan dosis puncak konsentrasi terjadi sekitar 2 jam setelah pemberian. Daklatasvir tersedia dalam bentuk tablet oral, dengan bioavailabilitas 67%. Daklatasvir sebagian besar di metabolisme oleh enzim hati CYP3A4, dan juga merupakan substrat P-gp. Daklatasvir terikat kuat dengan protein. Pengikatan protein diukur sekitar 99% pada orang yang diberi dosis daklatasvir beberapa kali terlepas dari kekuatan dosis. Daklatasvir memiliki volume distribusi 47L setelah dosis oral 60 mg dan dosis IV 100 μg. [ 1 ]
Sintesis
Molekul daklatasvir mengandung dua asam amino prolina dan valina dalam bentuk L alaminya, sehingga lebih mudah disintesis dalam konfigurasi stereo yang tepat. [ 7 ]
Pilihan lainnya adalah mengesterifikasinya dengan prolina yang dilindungi boc terlebih dahulu, kemudian membentuk heterosiklus imidazola dengan amonium asetat dan menambahkan valina pada akhirnya setelah deproteksi asam dari ujung N prolina. Dalam kedua kasus tersebut, produk akhirnya adalah basa bebas daklatasvir. Dalam obat tersebut, daklatasvir hadir dalam bentuk garam hidroklorida. [ 7 ]
Masyarakat dan budaya
Obat ini tercantum dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia . [ 5 ]
Ekonomi
Pada bulan Desember 2014, Bristol Myers Squibb mengumumkan bahwa mereka akan menawarkan obat ini untuk dijual dengan harga yang berbeda di berbagai negara, tergantung pada tingkat pembangunan ekonomi, dan akan melisensikan obat ini kepada produsen obat generik untuk dijual di negara berkembang. [ 17 ] [ 18 ]
Pada Januari 2016, kursus dua belas minggu berharga sekitar $63.000 di AS, sekitar $39.000 di Inggris, sekitar $37.000 di Prancis, dan $525 di Mesir. [ 19 ]
Penelitian
Daklatasvir telah diuji dalam regimen kombinasi dengan interferon pegilasi dan ribavirin , [ 20 ] serta dengan agen antivirus kerja langsung lainnya termasuk dan sofosbuvir . [ 21 ]
Referensi
- ^ a b c d e f g h i j k "Daklinza (daclatasvir) tablets, for oral useInitial U.S. Approval: 2015" . DailyMed . 16 October 2019 . Diakses tanggal 19 November 2021 .
- ^ a b c "Daclatasvir Dihydrochloride" . The American Society of Health-System Pharmacists. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 5 November 2016 . Diakses tanggal 6 December 2016 .
- ^ a b c "Daklinza film-coated tablets – Summary of Product Characteristics (SPC) - (eMC)" . Electronic Medicines Compendium. September 2016. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 2016-11-09.
- ^ a b "Hepatitis C Treatment Snapshots: Daclatasvir" (PDF) . amFAR TreatAsia . February 2016. Diarsipkan (PDF) dari versi aslinya tanggal 2016-09-03.
- ^ a b World Health Organization (2023). The selection and use of essential medicines 2023: web annex A: World Health Organization model list of essential medicines: 23rd list (2023) . Geneva: World Health Organization. hdl : 10665/371090 . WHO/MHP/HPS/EML/2023.02.
- ^ "Important information about the discontinuation of Daklinza" . Bristol Myers Squibb . 9 March 2020 . Diakses tanggal 19 June 2020 .
- ^ a b c d Belema M, Meanwell NA (June 2014). "Discovery of daclatasvir, a pan-genotypic hepatitis C virus NS5A replication complex inhibitor with potent clinical effect". Journal of Medicinal Chemistry . 57 (12): 5057– 71. doi : 10.1021/jm500335h . PMID 24749835 .
- ^ "Daklinza, INN-daclatasvir" (PDF) . [ pranala nonaktif permanen ]
- ^ Pol S, Corouge M, Vallet-Pichard A (March 2016). "Daclatasvir-sofosbuvir combination therapy with or without ribavirin for hepatitis C virus infection: from the clinical trials to real life" . Hepatic Medicine: Evidence and Research . 8 : 21– 6. doi : 10.2147/HMER.S62014 . PMC 4786064 . PMID 27019602 .
- ^ "Direct-acting antivirals indicated for treatment of hepatitis C (interferon-free)" . European Medicines Agency (EMA) . 17 September 2018 . Diakses tanggal 4 February 2020 .
- ^ Garimella T, You X, Wang R, Huang SP, Kandoussi H, Bifano M, et al. (November 2016). "A Review of Daclatasvir Drug-Drug Interactions" . Advances in Therapy . 33 (11): 1867– 1884. doi : 10.1007/s12325-016-0407-5 . PMC 5083780 . PMID 27664109 .
- ^ Alvisi G, Madan V, Bartenschlager R (2011). "Hepatitis C virus and host cell lipids: an intimate connection". RNA Biology . 8 (2): 258– 69. doi : 10.4161/rna.8.2.15011 . hdl : 11577/157511 . PMID 21593584 . S2CID 912438 .
- ^ Burke JE (September 2018). "Structural Basis for Regulation of Phosphoinositide Kinases and Their Involvement in Human Disease" . Molecular Cell . 71 (5): 653– 673. doi : 10.1016/j.molcel.2018.08.005 . PMID 30193094 .
- ^ Bishé B, Syed G, Siddiqui A (October 2012). "Phosphoinositides in the hepatitis C virus life cycle" . Viruses . 4 (10): 2340– 58. doi : 10.3390/v4102340 . PMC 3497055 . PMID 23202467 .
- ^ a b c Pawlotsky JM (August 2013). "NS5A inhibitors in the treatment of hepatitis C" . Journal of Hepatology . 59 (2): 375– 82. doi : 10.1016/j.jhep.2013.03.030 . PMID 23567084 .
- ^ a b c d Chukkapalli V, Berger KL, Kelly SM, Thomas M, Deiters A, Randall G (February 2015). "Daclatasvir inhibits hepatitis C virus NS5A motility and hyper-accumulation of phosphoinositides" . Virology . 476 : 168– 179. doi : 10.1016/j.virol.2014.12.018 . PMC 4323755 . PMID 25546252 .
- ^ Edwards DJ, Coppens DG, Prasad TL, Rook LA, Iyer JK (November 2015). "Access to hepatitis C medicines" . Bulletin of the World Health Organization . 93 (11): 799– 805. doi : 10.2471/BLT.15.157784 . PMC 4622162 . PMID 26549908 . Diarsipkan dari asli tanggal 9 November 2016.
- ^ "MSF Briefing Document May 2015" (PDF) . Médecins Sans Frontières/Doctors Without Borders. Diarsipkan dari asli (PDF) tanggal 2017-01-18 . Diakses tanggal 2016-11-09 .
- ^ Hill A, Simmons B, Gotham D, Fortunak J (January 2016). "Rapid reductions in prices for generic sofosbuvir and daclatasvir to treat hepatitis C" . Journal of Virus Eradication . 2 (1): 28– 31. doi : 10.1016/S2055-6640(20)30691-9 . PMC 4946692 . PMID 27482432 .
- ^ Peng Q, Li K, Cao MR, Bie CQ, Tang HJ, Tang SH (15 September 2016). "Daclatasvir combined with peginterferon-α and ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C: a meta-analysis" . SpringerPlus . 5 (1): 1569. doi : 10.1186/s40064-016-3218-x . PMC 5023653 . PMID 27652142 .
- ^ Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, Reddy KR, Hassanein T, Jacobson I, et al. (January 2014). "Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection" . The New England Journal of Medicine . 370 (3): 211– 21. doi : 10.1056/NEJMoa1306218 . PMID 24428467 .